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海洋生物产生的重要次生代谢物 占地球表面积超过70%的海洋是生命的发源地。从海洋中开始出现生命特征开始计，已经历约40多亿年的历史。据专家调查，海洋中现有生物总种类超过1000万种，生物总量约占地球总生物量的90%。正是海洋中如此巨大的资源，特别是海洋特殊的生态环境，使得更多的科学家越来越重视海洋生物的研究，海洋生物的次生代谢产物也成了药物研发者寄予希望的领域，非常渴望能从其中获得重大发现。  图1 丰富多彩的海洋生物（图片来源：科学网）  图2 能产生毒素的河豚（图片来源：新浪新闻） 海洋生物也是人类重要的食物来源，人类在食用海洋食物时也会遇到海洋生物体内的各种代谢产物即毒素的侵害。本文对目前发现的对人类有较大影响的代表性海洋毒素，从化学结构角度进行了简要总结，为其进一步研发提供一定的参考。 聚醚类海洋毒素（polyether marine toxins） 从化学结构角度分析，海洋毒素主要指海洋聚醚类化合物，即分子结构中含有多个含氧醚环的海洋天然产物。此类化合物的杂原子与碳原子的比例很高，相对分子质量较大，生物活性广泛，作用机制独特，大多对神经或心血管系统有高特异性作用，是海洋天然产物中最主要、最重要的一类毒性成分。海洋聚醚类毒素分子按照化学结构，又分为梯形聚醚、线形聚醚、大环内酯聚醚等。目前已经公开报道海洋聚醚成分近200个，其中具有明显毒性且特殊结构特征的10余个。以下简要总结介绍代表性聚醚类海洋毒素。 梯形聚醚类（ladder-likepolyethers） 此类海洋毒素分子结构骨架由多个含氧5～9元的醚环相互稠合而成，形成一种陡坡式的梯形，醚环之间以反式构型连续稠和，相邻醚环上的氧原子交替位于环的上端或下端，分子梯形的两端大多为连有醛酮酯、硫酸酯、羟基等极性基团。  图3 梯形聚醚类毒素BTX-A（1）、BTX-B（2）的化学结构 此类海洋毒素的分子结构中仅部分具有醚环结构，醚环一般为孤立或者与其他醚环以螺环的结构连接，同时醚环上大多还连接羟基或者侧链，且侧链也大多连接游离的羟基或不饱和双键。  图4 线形聚醚类毒素PTX的化学结构 此类海洋毒素的分子中不但含有多个醚环，而且醚环首尾相连或局部以酯键成环形成大环内酯结构。 长链多羟基聚醚（polyetherswith long-chain and multi-hydroxyl groups） 近年从海洋生物特别是藻类中发现较多长链多羟基聚醚类化合物，它们很可能是聚醚的前体化合物。  图5 长链多羟基聚醚Carteraol E的化学结构 此类海洋毒素的化学特征是分子中含有氮原子的螺胺（spiroimine）结构，其毒性类似TTX，属于神经性毒素。 其他结构类型的海洋毒素 海洋生物碱类毒素（marinealkaloid toxins） 海洋毒素除了聚醚类成分占主要外，也有其他结构类型的毒素成分对人类造成危害。在海洋生物体中也存在如陆生植物中数量众多、生理活性特殊、结构新颖且复杂的生物碱类化合物，已发现的海洋生物碱总数量约占海洋天然产物总量的15%。海洋生物碱大多具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎等活性。其中最著名的生物碱类海洋毒素为TTX。  图6 TTX的化学结构 目前发现的芋螺毒素类（conotoxins，CTXs）由7～41个甚至更多氨基酸残基组成，此类毒素主要存在于海洋软体生物芋螺的腺体中。芋螺毒素属于神经毒素，能造成人类或其他动物神经性麻痹，严重者死亡。芋螺在全球广泛分布，大约有数百种之多。每种芋螺的体内产生的芋螺毒素成分为多肽类分子的混合物，而且多肽的种类及数量各有不同，其中可能在几十甚至上百种之多。目前的研究表明，芋螺毒素具有相对分子质量较小，但生物活性及选择性高的特点，能特异性地作用于乙酰胆碱受体、其他神经递质的各种受体亚型及钠、钾和钙等多种离子通道，不仅可直接作为药物，还可作为理想的分子模板用于开发新药先导化合物，对研究神经生物学具有较大意义。由于芋螺毒素的提取分离以及结构研究非常困难，对其更深入的研究正在进行中。 讨论讨论 海洋毒素的生物来源或生物合成途径海洋毒素特别是海洋聚醚类毒素与已发现的陆生天然产物毒素有明显的不同，不但化学结构新颖奇特，而且毒性和机制各有不同。对海洋毒素深入了解后，发现化学结构仍可能存在更为复杂的骨架结构。 海洋毒素的应用很多已经发现的海洋毒素不仅可以作为药物的先导化合物，而且可以直接作为生命科学的研究工具，如TTX、STX已经在神经生物学、药理学领域成为标准工具试剂，临床上也可用于治疗各种神经肌肉痛、创伤及癌痛、局部麻醉药等；CTX、刺尾鱼毒素（maitotoxin）、岩沙海葵毒素（palytoxin）等可作为研究兴奋细胞膜结构与功能、抗肿瘤作用机理的分子探针，OA可用作研究细胞调控的工具试剂等。 通过研究芋螺毒素（conotoxins）的构效关系后开发的具有高效镇痛作用的ziconotide（图7）已经作为药物（商品名Prialt）被美国FDA（2004年）、欧盟欧洲药品评估局（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA）（2005年）批准上市。Prialt的镇痛效果约为吗啡的千倍，而且没有成瘾性，是第1个来自于海洋的肽类药物。  图7 Ziconotide的化学结构 总结总结 海洋是大自然赋予天然产物化学家进行药物研究的广阔领域，特别是近几十年来各国科学家对海洋生物如藻类、微生物、海绵、棘皮动物、腔肠动物、软体动物、被囊类动物和苔藓虫类等进行了广泛的研究，从中分离和鉴定出了约30 000余种海洋天然活性物质，并且已有50余种进入了临床和临床前研究。对海洋聚醚毒素的深入研究已经为化学、生命科学提供了一些从陆生天然产物中难以预料的信息，并且在心血管药物、抗肿瘤药物研发中发挥重要作用。对海洋毒素的研究不仅会促进天然产物化学研究的发展，也会极大地促进各个学科的发展。浩瀚且深不可测的海洋必将不断地为人类提供结构新颖、生物活性独特的海洋毒素，并贡献出人类亟需的药物。  图8 海洋多样性（图片来源：摄图网） （转载自中草药杂志社，作者：王磊 李骘 张连珊 佟苗苗 付炎 李力更） 特别声明：本文转载仅是出于传播信息的需要。 (责任编辑：晓颖) |